Часто спрашивают об опасности применения ИВЕ, какие могут быть нежелательные явления при его приеме и пр. Ответить на этот вопрос односложно опасно, так как основными терминами будут «с осторожностью, не рекомендуется, нельзя и пр.», поэтому попробую объяснить. К сожалению, несмотря на обилие знакомых букв, в тексте будут присутствовать малопонятные слова и предложения. Для неспециалистов: постарайтесь неспешно прочитать, и будет более понятно. Для специалистов: извините за изложение в стиле научпопа. Текст не несет цели распространения паники (в мире все вредно!), основная задача поделится информацией (доступна в открытых научных источниках) без ссылок на околомедицинскую тематику. Затронем вопросы применения ИВЕ у животных, что бы было понятно, почему могут встречаться категоричные сообщения о его токсичности (малоприменимые к человеку), поэтому вспомните зоологию, что существуют позвоночные и беспозвоночные, млекопитающие и земноводные, простейшие и прочие…

ИВЕ и его препаративные формы впервые появились на рынке в 1981 году. До 2020 года пероральная форма ИВЕ была разрешена к применению у человека во Франции, Японии, Нидерландах, США и Австралии. Используется в лечении онхоцеркоза, филяриозов (бругиоз и вухериоз), стронгилоидоза и саркоптоза. Для лечения чесотки ИВЕ одобрен в Австралии, Европе, а вот в США он запрещен. Для перорального применения в качестве нематоцидного и скабицидного средств в РФ не разрешен. На сегодняшний день список стран, которые одобрили ИВЕ, расширяется.

Биотрансформация ИВЕ в микросомальной монооксигеназной системе печени млекопитающих происходит с участием фермента цитохрома Р450 (3А4) с образованием четырех основных метаболитов. Основными белками связывания являются сывороточные альбумины (что следует учитывать у больных с гипоальбуминемией). Период полувыведения ИВЕ от 12 до 25 часов (человек – 18 часов, собаки – 1,8 суток, КРС – 2,8 суток). Выводится из организма с фекалиями (77-93%), с мочой (менее 1%), частично с грудным молоком. После выведения из организма легко сорбируется частицами почвы, донными отложениями. Период полураспада в окружающей среде более 100 дней. Из-за способности распространятся в окружающей среде и циркулировать в пищевой цепи, ИВЕ в РФ включен в перечень веществ, подлежащих контролю в соответствии с приказом Минсельхоза РФ №780 от 30 мая 2003 г.

ИВЕ относится к препаратам с нейротропным действием, точкой приложения которого являются мембранные каналы нервных клеток. По ГОСТ 12.1.007-76 ИВЕ относится к чрезвычайно опасным веществам (I класс опасности), но ИВЕ-содержащие препараты классифицируются как умеренно опасные (III класс опасности). Обратите внимание, что первый класс опасности относится только к чистой субстанции и эта терминология применима только к производству. Опасности разберем ниже.

В токсичности препарата очень многое зависит от вида животного (к коим я отношу и вид Homo Sapiens). LD50 (доза вызывающая смерть 50% лабораторных животных) колеблется от 10 мг/кг (в масляном растворе), до 220 мг/кг при растворении в воде и более 2000 мг/кг при нанесении на кожу. Sic! В предлагаемых протоколах FLCCC, тов. Вениамина и пр. используется доза от 0,2 до 0,6 мг/кг.

Котики… как всегда, отличились. Повышенная чувствительность к ИВЕ у кошек связана со слабой детоксицирующей активностью организма вследствие низкой способности к образованию глюкуронидов. Токсичная доза для котенка может быть 0,3 мг/кг.

Токсичность ИВЕ зависит от часто встречающихся у них мутаций АВСВ1D (ранее MDR1). Это ген кодирует расположение гликопротеина P-gp на мембранах головного мозга. У некоторых пород (колли, шелти, питбули, австралийские овчарки и др.) с мутацией в аллели АВСВ1D (АТФ-связывающий полиморфизм) синтез гликопротеина P-gp в ЦНС не происходит. Эти породы высокочувствительны к нейротоксическому действию ИВЕ.

Для собак с мутацией гена токсичная доза 0,08-0,12 мг/кг, а без мутации – 80 мг/кг. В структуре отравлений колли 46% приходится на ИВЕ-токсикозы.

ИВЕ токсичен для земноводных и пресмыкающихся в дозах 0,1-0,4 мг/кг. Описан случай пареза у черепахи при дозировке 0,025 мг/кг. Особенно чувствительны к ИВЕ змеи.

Наиболее часто побочные явления встречаются у парнокопытных, причем даже в терапевтической дозе (0,2 мг/кг), что проявляется проходящей неврологической симптоматикой (угнетение, атаксия, опущение губ, снижение зрачкового рефлекса). Из области токсикологии ИВЕ у парнокопытных и «реакция Мазотти». Симптомы отравления у свиней (максимально похожих на человека по биохимическим реакциям) развиваются в дозе 30 мг/кг.

При проведении ретроспективного анализа (2014-2019 гг) было установлено 7 случаев отравления людей ИВЕ в дозах 15,4-114 мг/кг. Перечень всех изученных случаев случайного употребления ИВЕ человеком я ранее публиковал в группе. Подробнее о человеках. Отмечены пост-ИВЕ энцефалопатии после 5 дней приема при лечении лоаоза, эндемика Западной и Центральной Африки. Наиболее частые побочные эффекты: зуд (25,3%), головная боль (13,9%), головокружение (2,8-7,5%), тремор (0,9%). Аллергические реакции в виде эритематозных бляшек, папулезных высыпаний и дерматита встречаются крайне редко и исчезают после приема ИВЕ.

Установлено влияние ИВЕ на свертывающую систему крови. Это проявляется антагонизмом в отношении витамин-К-зависимых факторов свертывания (антиагрегантная активность).

ИВЕ и ГЭБ. Проявления токсичности и побочные реакции обусловлены механизмом действия ИВЕ. Препарат возбуждает ГАМК-чувствительные рецепторы. Это приводит к активному высвобождения ГАМК (тормозного медиатора) в синаптическую щель и связыванию его с комплексом рецептора ГАМК-хлорного канала типа А. Другие биомишени ИВЕ: глицин-активируемые рецепторы и глутамат-чувствительные каналы ЦНС. Поскольку у членистоногих и круглых червей ГАМК-рецепторы являются основным видом тормозных рецепторов, то ИВЕ влияет на этих возбудителей, но не активен в отношении цестод и трематод, у которых ГАМК не является нейромедиатором. П. Талкотт (2005) показал, что ГАМК-ергические рецепторы животных и человека не подвержены влиянию ИВЕ из-за разницы строения хлорного канала у позвоночных и беспозвоночных. На ГАМК-рецепторы, расположенные в ЦНС, ИВЕ не оказывает влияния благодаря наличию ГЭБ и поэтому не вызывает выраженных токсических явлений у млекопитающих.

Несмотря на многочисленные сведения о безопасности ИВЕ встречаются данные о прохождении его через ГЭБ человека и вызванных вследствие этого нарушениях. При этом, развиваются признаки, указывающие на возбуждение ЦНС (тремор), а затем, по мере накопления ГАМК, прогрессирование признаков атаксии и депрессии. При нарушении или полной блокировке гена АВСВ1D в эксперименте показано, что ИВЕ проникает в ЦНС (при сравнительном анализе разница более чем в 90 раз). Нарушение в кодировании гликопротеина P-gp может происходить на фоне воспалительных процессов в организме. Другой путь проникновения ИВЕ в ЦНС – одновременное использование ингибиторов гликопротеина P-gp (флуоксетин, производные азолов, грейпфрутовый сок и пр.). Таким образом, нейротоксичность ИВЕ связана с проникновением в ЦНС, высвобождением ГАМК (тормозного медиатора) и глицина, осуществляющего торможение преимущественно в синапсах продолговатого и спинного мозга.

Воздействие на внутренние органы политропно. Для острого отравления характерны застойная гиперемия почек и печени, гипотония желудка и кишечника. Влияние на печень очевидно, так как в ней происходит основная биотрансформация не только ИВЕ, но и других ксенобиотиков и токсинов. При использовании терапевтических доз признаков отравления не наблюдается, лабораторно установлено, что физиологические перестройки в организме активизируются.

Интересный факт: для снижения нежелательных эффектов ИВЕ оправдано применение витамина Д! Поступающий в организм витамин Д является триггерным фактором модуляции экспрессии генов (цитохромы CYP1A и CYP3A4), запускающих процесс детоксикации. Рецепторы витамина Д выступают специализированными сенсорами, дающими команду ферментам на детоксикацию. Ксеносенсоры реагируют на поступление витамина Д и запускают процесс ликвидации ксенобиотика.

ИВЕ вызывает тератогенные, эмбриотоксические и фетотоксические эффекты. Исследований у людей я не встречал, поэтому ИВЕ однозначно противопоказан при беременности и грудном вскармливании!

Токсичен ли ИВЕ – ответ: Да. Токсичность зависит, в первую очередь, от вида животного

• Токсичен ли ИВЕ для человека – ответ: практически нет. Токсичность зависит от дозы препарата.
• Есть ли у ИВЕ нежелательные побочные явления – ответ: есть. Частота их встречаемости зависит от сочетанного применения препаратов, которые снижают активность субстратов, отвечающих за адекватный метаболизм ИВЕ.
• Можно ли избавиться от побочных явлений при использовании ИВЕ – ответ: можно. Если проявления незначительны, они пройдут после приема курса ИВЕ. Возможно, явления нивелировать приемом антигистаминных средств. Если явления выражены, курс лечения ИВЕ прекратить. В лечебной схеме использовать другие препараты.
• Поможет ли у ИВЕ избавиться от паразитов – ответ: не от всех. Активен в отношении заболеваний вызванных круглыми червями (для некоторых из них есть и более эффективные средства): аскаридоз, анкилостомоз, стронгилоидоз, энтеробиоз, трихинеллез, филяриатоз, дранкулез. Не используется в лечении: тениаринхоз, тениоз, дифиллоботриоз, гименолипедоз, эхинококкоз, шистосомоз, парагонимоз, фасциолез, трематодоз.

Вот, в принципе, основные сведения о токсичности ИВЕ. Как видите, ничего страшного нет. Показания к применению есть. Выбор между риском болезни, ее осложнений и побочные явлениями – очевиден.